2018年6月12日，在衰老领域影响因子国际排名第一的杂志《Aging》以论著形式在线发表了聊城市人民医院脑科医院神经内科夏章勇教授团队的最新研究成果：Integrated DNA methylation and gene expression analysis identifies SLAMF7 as a key regulator of atherosclerosis，确定SLAMF 7是颈动脉粥样硬化疾病进展的关键调节因子，表明SLAMF 7可能成为治疗颈动脉粥样硬化的潜在干预靶点。
研究背景
动脉粥样硬化(AS)以大动脉内膜中的动脉粥样硬化斑块为特征，是许多心脑血管疾病(包括心肌梗死和卒中)的潜在病因，也是全世界成年人死亡和发病的主要原因。
人们普遍认为AS是一种复杂的多因素疾病，遗传、表观遗传和环境因素参与该疾病的发生发展。近年来，许多与AS相关的全基因组关联(GWA)研究已经确定AS相关基因的几个危险位点。虽然这些研究为AS的遗传结构提供了初步的研究，但大多数基因位点显示不同研究之间的结果不一致。遗传风险因素仅仅能够解释观察到的AS遗传的一小部分，这可能存在遗传变异。AS的遗传变异可能是由于环境因素和(或)表观遗传调控所致。
事实上，近年的研究表明表观遗传调控与AS的病因密切相关，包括DNA甲基化、组蛋白翻译后修饰和microRNAs。DNA甲基化是最稳定的表观遗传标记，它会导致基因表达的持久改变。虽然在人动脉粥样硬化性病变中发现了明显的基因组DNA甲基化降低，但有必要进一步探索DNA甲基化以细胞类型和阶段特异性的方式调控基因转录，这将有助于理解AS严重程度和斑块稳定性相关的生物学过程。
研究发现
本研究通过DNA甲基化、RNA测序和免疫组织化学等方法确定AS的潜在调节因子。从患者斑块中分离出CD14+巨噬细胞，进行siRNA转染、细胞因子量化、细胞增殖和细胞周期分析。
结果显示与对照组比较，在AS启动子中低甲基化区有174个基因呈高表达，而高甲基化区则有86个基因呈低表达。SLAMF 7是信号淋巴细胞活化分子(SLAM)家族受体的成员。
本研究表明，SLAMF7在颈动脉粥样硬化斑块中呈高表达，且晚期斑块比早期动脉粥样硬化组织表达增高，不稳定斑块比稳定斑块表达明显增高，尤其是在富含CD68+的巨噬细胞区域。在CD14+巨噬细胞中敲除SLAMF 7的siRNA，可抑制促炎细胞因子的分泌，进而抑制血管平滑肌细胞(VSMCs)的增殖，促进不稳定AS的发展。
本研究通过整合功能基因组、DNA甲基化和高阶病理表型数据，系统识别了AS中的关键调节因子。对伴有临床症状的颈动脉粥样硬化斑块患者，针对年龄、性别等因素进行了匹配分析，并与无AS危险因素的健康个体进行了全基因组RNA测序和DNA甲基化分析。
通过对DNA甲基化和基因表达的整合分析，首次确认SLAMF 7是颈动脉粥样硬化的关键调节因子，进一步阐释了颈动脉粥样硬化的发病机理，这可能成为治疗颈动脉粥样硬化的新目标和新靶点，具有重要的临床意义和应用前景。
审稿专家评议
作者采用系统的方法将DNA甲基化分析与基因表达结合起来，寻找新的动脉粥样硬化生物标志物或疾病靶点。
这项研究的优点是显而易见的：
第一，这项研究的重点是具有超声和病理学特征的临床样本；
第二，对每个患者标本进行了全基因组RNA序列和DNA甲基化分析，并与年龄匹配的健康受试者比较；
第三，使用具有微阵列数据的公共独立队列来验证他们自己的数据所得出的结果，这样的策略提高了科学研究的重复性和可靠性。
最后，作者利用患者的原代细胞进一步研究了所鉴定的生物标记物在各种检测中的作用。总之，手稿写得很好，研究设计科学，综合分析方法也是恰当的。实验条件严谨，结果可靠，描述清晰。SLAMF 7作为潜在的疾病靶点的发现意义重大。
致 谢
聊城市人民医院神经内科夏章勇教授作为本研究的第一作者，聊城市人民医院神经外科王继跃教授和山东省立医院神经内科杜怡峰教授为共同通讯作者，两位教授对课题进行了悉心设计和耐心指导。
在本研究中，与中国科学院北京基因组研究所顾明亮教授、张永彪博士，广东中医药大学附属广东省中医院郭建文教授等建立了密切合作，得到了首都医科大学附属宣武医院焦力群教授等大力帮助和支持。
在此感谢大团队，他们是：聊城市人民医院转化医学实验室贾晓东博士，神经外科张士刚教授、张利勇教授，神经内科孙昊医师、班茹医师，脑科医院王运华教授，超声科吴春霞教授，骨科杨晓飞教授，器官移植科李铸教授，病理科许俊龙教授，标本库于水教授，以及霍成举、赵鑫、王晓婷、张柳英、张桂凤、李莉等诸位硕士研究生。这是团队历经四年通力协作、共同努力、积极创新的成果结晶。
